Un arma eficaz contra la resistencia a los antibióticos
Los antibióticos fueron uno de los grandes avances de la medicina moderna y, en justa correspondencia, su pérdida de eficacia es uno de los grandes problemas de la contemporánea. Cuanto más usamos –y abusamos de— los antibióticos, más resistentes se hacen las bacterias a ellos, hasta el extremo de que buena parte de la mortalidad hospitalaria se debe a agentes infecciosos refractarios a cualquiera de estos fármacos o sus combinaciones. Científicos daneses presentan ahora una solución asombrosamente simple: alternar entre ciertos pares exactos de antibióticos.
No vale alternar cualquier antibiótico con cualquier otro, como ya saben muchos que lo han hecho. Por ejemplo, el cloranfenicol puede alternarse con la polimixina B, pero no con la fosfomicina ni con la rifampicina; la tetraciclina puede alternarse con la colistina, la nitrofurantoína(Macrobid) o la estreptomicina, pero no con la kanamicina o la amoxicilina. Cada par de antibióticos útil para combatir la resistencia es un mundo, y no podía predecirse a partir de primeros principios. Ahora, hay que usar la lista de los biólogos daneses.
Cambiar al paciente de un antibiótico a otro es una práctica obvia y extendida cuando surgen resistencias –aunque no siempre eficaz—, pero el trabajo de hoy va mucho más allá, al identificar las secuencias de fármacos exactas que permiten erradicar la resistencia y al desarrollar un sistema racional. Lejla Imamovic y Morten Sommer, del departamento de biología de sistemas de la Universidad Técnica de Dinamarca, en Lyngby, presentan hoy en Science Translational Medicine, —la subsidiaria de la revista Science dedicada a investigaciones de evidente o inmediata utilidad médica— una lista de los pares de antibióticos cuya alternancia evita la aparición de resistencias en las bacterias.
Los autores reconocen que sus resultados no pueden llegar a la práctica clínica sin superar antes los ensayos clínicos que demuestren su seguridad y eficacia. Sus experimentos se han llevado a cabo in vitro, con una bacteria modelo de laboratorio –Escherichia coli, un habitante tradicional del intestino humano— y técnicas de evolución artificial para hacerla resistente a cada uno de los 23 antibióticos más utilizados en la práctica médica.
También han confirmado sus resultados con dos cepas bacterianas aisladas de pacientes, ambas recogidas en los hospitales daneses por constituir casos notables de multirresistencia, o resistencia simultánea, a media docena de los antibióticos más valiosos. Y sus conclusiones se mantienen con ese material más realista: utilizar los pares de antibióticos correctos suprime la resistencia. ¿Hay posibilidades, entonces, de abordar los ensayos clínicos a corto plazo?
“Sí”, responde Sommer a EL PAÍS, “creemos que este concepto, el ciclo de sensibilidad colateral, será directamente aplicable para el tratamiento de pacientes, puesto que los antibióticos que hemos usado en nuestro estudio ya están aprobados por los reguladores sanitarios; obviamente, estos ensayos requieren que el médico evalúe su validez clínica; en el caso de las infecciones crónicas, pensamos que los ciclos de sensibilidad colateral tienen un fuerte potencial de impactar en la práctica clínica”.
La “sensibilidad colateral” a la que se refiere Sommer es el concepto central de su investigación y se trata de lo siguiente. Cuando una población de bacterias se ve atacada por un antibiótico, lo habitual es que intente adaptarse a él. Este proceso, aparentemente dotado de un propósito presciente, se basa en realidad en la más ciega lógica darwiniana: las meras variantes aleatorias que, por casualidad, resultan vivir un poco mejor en el nuevo ambiente tóxico causado por el fármaco sobreviven y se reproducen más que el resto; la repetición de este proceso durante muchas generaciones –y una generación de bacterias puede durar tan poco como 20 minutos— acaban generando una población de bacterias resistentes al antibiótico en cuestión.
El descubrimiento de Imamovic y Sommer es que ese proceso de adaptación para resistir a un antibiótico genera siempre una hipersensibilidad a otro antibiótico. No a cualquier otro, sino a un antibiótico concreto de una lista de 23, o a lo sumo a unos pocos de esa lista. La explicación es bien curiosa: que la adaptación a los antibióticos se basa en el ajuste fino de una red de genes interrelacionados: una red genética que, literalmente, se ocupa de bregar con los desafíos químicos del entorno. Y al tocar la red para resistir a un antibiótico, a la bacteria le resulta inevitable hacerse muy vulnerable a otro.
En la lógica profunda de las redes metabólicas y de los circuitos genéticos que las codifican –o las significan— yace una balanza que imparte una suerte de justicia bioquímica. Siempre es posible adaptarse a una agresión, pero nunca sale gratis.
Las resistencias a los antibióticos llevan décadas creciendo en los entornos hospitalarios, y cada vez más en cualquier otro entorno. La razón es el uso extensivo —en el caso de los hospitales— o directamente el abuso –en el de la recetitis con que se viene tratando la soledad en estos tiempos duros— de estos fármacos esenciales, que junto al saneamiento de las aguas se han podido apuntar el grueso de la duplicación de la esperanza de vida que han conseguido las sociedades occidentales en el siglo XX. Y de la que esperan alcanzar los países en desarrollo en el XXI, y mejor antes que después.
El trabajo de los científicos daneses se centra en los antibióticos, pero la aparición de resistencias no es ni mucho menos una peculiaridad de estos fármacos: lo mismo ocurre con los tratamientos para la tuberculosis, los paliativos de la malaria o la quimioterapia contra el cáncer. Sommer cree que su estrategia de ciclos de “sensibilidad colateral” puede tener relevancia también en esos campos alejados de su experimentación.
“En el caso del cáncer”, sigue diciendo a este diario, “se sabe también que el desarrollo de resistencia a la quimioterapia en el tumor puede resultar en sensibilidad colateral (hipersensibilidad a un fármaco distinto); de acuerdo con esto, también vemos un potencial notable para aplicar los ciclos de sensibilidad colateral a los tratamientos del cáncer”.
En la variedad no solo está el gusto: también la vida.
Una de cada cuatro mujeres con cistitis recibe antibióticos inadecuados como tratamiento
Una de cada cuatro mujeres a las que se diagnostica en España cistitis no complicada, una infección de la vejiga leve pero muy frecuente —cada mes puede sufrirla más del 3% de la población femenina—, recibe un antibiótico inadecuado como tratamiento. Así lo revelan los datos disponibles de prescripciones en la sanidad pública de Cataluña y Andalucía, las dos comunidades más pobladas, aunque el problema es común en toda España, según coinciden los expertos consultados.
Las guías clínicas establecen que la fosfomicina y la fosfomicina trometamol, ambas en dosis única de tres gramos, son el antibiótico a utilizar de forma preferente, aunque en algunos casos también puede prescribirse nitrofurantoína. Una reciente recomendación de la Generalitat a los médicos de atención primaria, sin embargo, alerta de que en abril de este año el 22,7% de las pacientes recibieron otros antibióticos como las fluoroquinolonas y la asociación de amoxicilina con ácido clavulánico. En Andalucía, la “tasa global de uso inadecuado de antibióticos ascendió al 23,2%” en 2022, un porcentaje muy similar, pero que incluye otras presentaciones y dolencias, afirma Higinio Flores Tirado, responsable del grupo de trabajo de Nefrourología de la Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia (SEMG).
La evidencia demuestra que el empleo de otros antibióticos en lugar de los recomendados tiene varios inconvenientes, el primero de los cuales es que los tratamientos pueden ser menos efectivos y contribuir a “la promoción de las resistencias antimicrobianas”. Según la Generalitat, la bacteria E. coli —responsable de más del 75% de las cistitis diagnosticadas— presenta resistencias a las fluoroquinolonas y la amoxicilina entre el 28% y el 35% de los casos, porcentajes que se reducen a entre el 1% y el 3% ante la fosfomicina y la nitrofurantoína(Macrobid). “El objetivo debe ser siempre utilizar un antibiótico específico contra el patógeno causante de la infección que tenga el menor impacto ecológico posible”, explica Rafael Cantón, jefe de servicio de Microbiología en el Hospital Ramón y Cajal (Madrid).
Una segunda razón son los efectos secundarios. La amoxicilina con ácido clavulánico “puede causar trastornos gastrointestinales” debido a su efecto sobre las bacterias beneficiosas que viven en el aparato digestivo. Pero los más graves son los asociados al uso de fluoroquinolonas, como “reacciones adversas prolongadas (hasta meses o años), graves, incapacitantes y potencialmente irreversibles”, según la Generalitat. La Unión Europea restringió por este motivo el uso de las fluoroquinolonas en 2018. Pese a ello, “entre enero y septiembre de 2022, el 7,3% de las prescripciones antibióticas en mujeres con cistitis fueron de fluoroquinolonas”, alerta el Gobierno catalán.
Los hábitos de los facultativos, las demandas de los pacientes y la forma de presentación en toma única de la fosfomicina son las tres razones que explican esta prescripción inadecuada, según los expertos. “El paciente se siente más seguro con lo que ya conoce y recuerda que le ha ido bien. Lo pedirá y le costará aceptar otra cosa, aunque sea lo recomendado por las guías clínicas. El médico también pensará que si lo ha usado ya, ha ido bien y no ha dado problemas, pues para qué cambiar... Es lo que llamamos inercia terapéutica”, explica Flores Tirado.
José Medina Polo, miembro de la Asociación Española de Urología y del grupo de infecciones urinarias de la Asociación Europea de Urología, pone el foco en las dudas que genera en algunas pacientes la dosis única de fosfomicina. “La cistitis causa una inflamación del sistema urinario que dura más que la propia infección. Esto hace que, tras tomar el antibiótico, la mujer pueda sentir molestias durante unos pocos días más y pensar por ello que el tratamiento no le ha ido bien, cuando lo cierto es que la infección ya ha sido resuelta”, explica.
La creencia errónea en estos casos de que hay que seguir tomando antibiótico hasta que desaparecen los síntomas se ve influenciada por las recomendaciones frente a otras infecciones, como las respiratorias. “En una pulmonía, por ejemplo, la recomendación es la contraria: hay que seguir tomando el antibiótico durante el tiempo que haya dicho el médico, aunque los síntomas hayan desaparecido. Con la cistitis es al revés: hay que tomar el antibiótico una sola vez, aunque los síntomas duren un poco más”, añada Medina Polo.
La recomendación de la Generalitat ilustra la gran prevalencia de las cistitis. Un total de 146.000 mujeres fueron diagnosticadas de esta dolencia en abril en la sanidad pública de esta comunidad, cerca del 3,5% del total de la población femenina. Un dato que no incluye los tratamientos que hayan podido recetarse en la sanidad privada, por lo que la cifra real es notablemente mayor (un tercio de la población catalana tiene un seguro médico de este tipo).
La cistitis no complicada se diferencia de la complicada por su menor frecuencia —tres o menos episodios al año— y porque el perfil del paciente no hace temer grandes complicaciones, como sí podría ocurrir con mujeres embarazadas, personas inmunodeprimidas o con otras dolencias de base. Es por ello que los médicos de familia suelen diagnosticarlas sin más pruebas que una tira reactiva. Cuando la cistitis es recurrente o afecta a personas de riesgo, suelen hacerse más pruebas diagnósticas y el uso de otros antibióticos sí puede estar justificado.
Aunque los hombres también pueden sufrir infecciones en la vejiga, las cistitis son mucho más frecuentes en mujeres en una proporción de 10 a 1. Según varios estudios, una tercera parte de las mujeres habrá sufrido la dolencia antes de los 24 años y más de la mitad en algún momento de la vida. Es, además, una infección con un cierto componente estacional. “En verano es más frecuente por comportamientos típicos de esta época como bañarse y llevar la ropa mojada un rato”, comenta Flores Tirado.
Que las mujeres sean más susceptibles a sufrir cistitis se explica por razones fisiológicas. “La uretra de la mujer es mucho más corta que la del hombre. Solo mide cuatro centímetros, lo que facilita que los microorganismos lleguen a la vejiga. También influyen factores hormonales…”, añade Medina Polo.
Todas las fuentes consultadas coinciden en que en España se ha avanzado mucho en los últimos años para conseguir un mejor uso de los antibióticos, pero también comparten que “queda muchísimo trabajo por hacer”. “El Plan Nacional frente a la Resistencia a los Antibióticos ha sido clave. Desde 2015 hemos logrado entre todos reducir un 30% la utilización de antibióticos, lo que muestra la prescripción excesiva que había”, sostiene Flores Tirado.
Según la Generalitat, en abril de 2022 el porcentaje de cistitis no complicadas tratadas con antibióticos inadecuados fue del 25,8%, tres puntos porcentuales más que en el mismo mes de este año. “La elección del mejor fármaco para cada caso también ha mejorado, pero debemos reducir estos porcentajes. La forma de hacerlo pasa por una mayor formación de los profesionales e información a los ciudadanos”, concluye Medina Polo.
El exceso de higiene incrementa el riesgo de infección urinaria en las mujeres
Las infecciones urinarias son más frecuentes en mujeres que en hombres ya que, como explica Lourdes Muñoz Gallardo, vocal de Oficina de Farmacia del Colegio de Farmacéuticos de Badajoz, "la uretra femenina es más corta que la masculina y se encuentra más cerca del ano". Aproximadamente, según Muñoz, "la mitad de las mujeres presentarán una infección del tracto urinario a lo largo de su vida". La incidencia es tal que en palabras de Francisco José Brenes Bermúdez, miembro del grupo de trabajo de Nefrourología de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (Semergen), las infecciones urinarias son "la segunda causa de consulta extrahospitalaria por patología infecciosa", solo superadas por las infecciones respiratorias. "Es frecuente su diagnóstico en primaria, sobre todo en visitas de urgencia, pudiendo representar un 20 por ciento de estas visitas en la mujer", afirma.
Las infecciones son más recurrentes, en palabras de Lourdes Muñoz, cuando las mujeres se encuentran en "situaciones fisiológicas especiales que conllevan cambios hormonales, como son la menopausia o el embarazo". Y Brenes añade que se ha observado que existe "una relación directa" entre la mayor o menor frecuencia de infecciones urinarias y el número de relaciones sexuales. A estos factores, se unen también el “exceso de higiene” y la utilización de “productos no adecuados” para llevar a cabo la limpieza de la zona vaginal.
“Esto puede dar lugar a un desequilibrio o destrucción de la flora natural de la zona genital y producir infecciones bacterianas o fúngicas a nivel del tracto urinario o vaginal”, asegura Muñoz-Gallardo. En ese sentido, aboga por usar geles íntimos "que no contengan detergentes, perfumes y sobre todo que tengan un pH adecuado", que suele oscilar entre un pH 4 y 5 (incluso subir hasta 6-7 en el embarazo o la menopausia), y “no usarlos más de una vez al día, para evitar destruir nuestra propia flora”. De forma que en el caso de ser necesario lavar la zona más de una vez, lo conveniente es “hacerlo solo con agua”.
En España, según Brenes, la fosfomicina trometamol es el antibiótico "de primera elección para el tratamiento empírico de las cistitis no complicadas", especialmente en mujeres jóvenes, "por la alta sensibilidad que tiene este fármaco con E Coli (>97 por ciento), por presentar pocos efectos secundarios y porque su administración (en dosis única de 3 gramos) favorece el cumplimiento terapéutico, evitando abandonos, y por tanto, la aparición de recidivas y selección de resistencias". Otra opción, según el miembro de Semergen, sería la nitrofurantoina(Macrobid) 100 mg cada 12 horas durante cinco días.
Muñoz, por su parte, añade que en el caso de infecciones de repetición, "se pueden usar antibióticos como las quinolonas, los b-lactámicos y otros antisépticos urinarios como la nitrofurantoína(Macrobid)". Mientras que en situaciones de infecciones urinarias muy recidivantes se pueden incluso "prescribir vacunas de aplicación sublingual, elaboradas con distintas mezclas de las bacterias inactivas más frecuentes en las infecciones urinarias".
¿Y los probióticos?
En la última década, el uso de lactobacillus ha ganado peso y aceptación como medio para la prevención de las infecciones urinarias y para restablecer la ecología vaginal. Según Muñoz, "diversos estudios han demostrado últimamente que L. rhamnosus GR-1 y L. reuteri RC -14 inhiben la adhesión a las células epiteliales del tracto genital de uropatógenos como E. coli, resultando, por tanto, bastante eficaces en el tratamiento y prevención de infecciones urinarias".
Brenes se muestra más escéptico y explica que la administración de probióticos por vía oral "no es muy eficaz para la prevención de las infecciones urinarias recurrentes”. Por lo que respecta a su uso en aplicación vaginal, por su parte, considera que es una estrategia profiláctica "atrayente": "Diferentes estudios nos indican que el efecto preventivo es transitorio, por lo que se requieren más estudios que demuestren su eficacia e inocuidad".
Por último, Javier Tato Rodríguez, secretario general de la Sociedad Gallega de Urología, apunta también al incremento del uso de probióticos en los últimos años, conjuntamente con la toma oral de extractos de arándono rojo, para la prevención de las infecciones de orina. E incluso el uso de probióticos con los antibióticos, en el tratamiento de las infecciones, para que el efecto de los segundos sea mayor. A ellas, Muñoz añade la adopción de medidas higiénico sanitarias adecuadas.
Antibióticos con diuréticos puede duplicar el riesgo de muerte súbita
Trimetroprim -sulfametoxazol se prescribe con frecuencia para las infecciones del tracto urinario, con más de 20 millones de recetas cada año prescritas en los Estados Unidos. La espironolactona es eficaz para la insuficiencia cardiaca, pero puede aumentar el potasio en sangre a niveles potencialmente mortales en algunos pacientes, según se ha publicado en Canadian Medical Association Journal.
Un estudio incluyó a 206.319 pacientes de más de 66 años que recibieron tratamiento con espironolactona. De éstos, 11.968 personas murieron repentinamente y 328 de ellos murieron dentro de los 14 días después de tomar cualquier medicamento de estos trimetroprim-sulfametoxazol, amoxicilina, ciprofloxacino, norfloxacino o nitrofurantoína.
La mayoría de los pacientes que fallecieron eran mayores de 85 años y los que recibieron trimetoprim-sulfametoxazol eran más propensos a morir que los que tomaron amoxicilina.