Las resistencias bacterianas amenazan a la azitromicina
El 4 de mayo de 1980, mientras Yugoslavia enterraba a su presidente, Josip Broz Tito, un equipo de investigadores de la pequeña empresa farmacéutica Pliva ultimaba en Zagreb el desarrollo de la que sería la mayor aportación del país a la medicina mundial: la azitromicina. Este antibiótico de amplio espectro, indicado para múltiples infecciones bacterianas, fue convertido poco después por la multinacional estadounidense Pfizer en uno de los fármacos más vendidos del mundo. La muerte de Tito abrió un escenario plagado de incertidumbres que culminaría 11 años después en la violenta desmembración del país. Cuatro décadas más tarde, la humanidad se enfrenta a otra guerra contra las superbacterias que pone en riesgo la vida de millones de personas y amenaza con dejar sin efecto a la mayoría de antibióticos.
“La azitromicina(Zitromax) es un buen ejemplo del gran problema al que nos enfrentamos. Una herramienta muy útil y segura contra un gran número de infecciones que en solo 40 años está dejando de ser eficaz porque las bacterias han desarrollado resistencias frente a ella por su uso excesivo e indebido”, alertó la semana pasada José Miguel Cisneros, jefe de servicio de Enfermedades Infecciosas en el Hospital Virgen del Rocío (Sevilla) durante la semana mundial de concienciación sobre el uso de los antimicrobianos.
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) anunció el pasado día 10 el inicio de una revisión sistemática sobre la azitromicina. “Las resistencias bacterianas frente la azitromicina están aumentando en la Unión Europea. Por lo tanto, y en vista del amplio uso de estos medicamentos, se considera justificada una reevaluación de los beneficios y riesgos en sus múltiples usos autorizados para optimizar su utilización y minimizar el riesgo de desarrollo de nuevas resistencias”, publicó entonces la agencia en un comunicado.
Varios estudios han alertado en los últimos años de la creciente pérdida de eficacia de la azitromicina, con resistencias que superan el 30% en varias cepas de algunas bacterias. En cierta manera, las razones que están acentuando el problema son las mismas que hace 40 años llevaron a este antibiótico al éxito. “La prescripción más habitual es tomarlo con una pastilla diaria durante tres días. Esto lo hace muy cómodo y asegura una buena adherencia de los pacientes. Además, tiene pocos efectos secundarios en comparación a otros antibióticos macrólidos, como la eritromicina, que causa frecuentes problemas intestinales. Y, por último, está indicado en pacientes que son alérgicos a otros antibióticos”, explica Francisco Zaragoza, catedrático de Farmacología de la Universidad de Alcalá de Henares y vocal de Docencia e investigación del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.
Maite Jorge Bravo, médico de familia en un centro de salud de Valladolid y responsable del Grupo de Enfermedades infecciosas de la Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia (SEMG), explica que el uso de azitromicina está indicado para un limitado número de infecciones respiratorias y de transmisión sexual, entre algunas otras. “Pero en la práctica, se receta muchas más veces para todo tipo de procesos infecciosos, especialmente respiratorios, en los que no debería usarse ningún antibiótico, porque son de origen vírico, o hay otros más adecuados. Hice una revisión de las prescripciones en la zona de Valladolid y el 96% estaba fuera de indicación”, ilustra.
Según datos de la consultora especializada Iqvia, durante el año 2022 fueron vendidas en España más de 7,7 millones de cajas de azitromicina, de la que existen más de una decena de presentaciones en el mercado, la gran mayoría genéricos. Estos datos solo incluyen las ventas producidas en oficinas de farmacia y no el consumo en los hospitales.
Los expertos consultados apuntan a otra razón que durante la pandemia disparó el consumo de este antibiótico en los hospitales, lo que ha acabado de agravar el problema de las resistencias. “Fue uno de los gazapos en los inicios de la crisis y algo que, además, se siguió utilizando durante un tiempo. Como la presentación de las neumonías era atípica y para intentar ayudar al paciente ante la falta de alternativas terapéuticas, muchas veces se les daba azitromicina. Hubo algún estudio al principio de la pandemia que apuntaba a su utilidad, pero luego quedó claro que no tenía ningún beneficio”, afirma Cisneros.
Según datos facilitados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), la creencia inicial de que la azitromicina podía ser útil frente al coronavirus —es un antibiótico, pero algunos trabajos apuntaron a un efecto antiviral y antiinflamatorio— multiplicó por 2,5 el consumo de los macrólidos (grupo de antibióticos al que pertenece la azitromicina) en los hospitales españoles.
Gabrijela Kobrehel, Gorjana Radobolja-Lazarevski, Zrinka Tamburašev y Slobodan Đokić son los nombres de los cuatro científicos que inventaron la azitromicina, un avance que lograron al modificar la extensa molécula de la eritromicina, que había sido el primer macrólido desarrollado por la industria farmacéutica, en este caso tras aislarlo en tierras tomadas en Filipinas. “Eli Lilly fue la farmacéutica que desarrolló la eritromicina en la década de los cincuenta del pasado siglo. Pese a las ventajas que aportaba, se enfrentaba el notable problema de los efectos secundarios intestinales y durante muchos años se intentó sin éxito hacer modificaciones moleculares para remediarlo. Hasta que lo lograron en Yugoslavia”, relata Zaragoza.
Las investigaciones demostraron una característica de la azitromicina que la haría imbatible en comparación con el resto de macrólidos: permanecía en el organismo más horas que otras moléculas y tenía gran facilidad para llegar en las concentraciones necesarias a todos los tejidos. Esto fue lo que hizo posible simplificar su posología a una sola pastilla diaria.
La leyenda de Pfizer
Pliva realizó en 1981 la solicitud de patente para la azitromicina, aun en fase de desarrollo, en Yugoslavia. Y en una decisión que luego sería clave, también patentó poco después el antibiótico en todo el mundo. El libro La leyenda de Pfizer, publicado en 1999 por el escritor Jeffrey L. Rodengen, cuenta las repercusiones que tuvo el paso dado por la pequeña farmacéutica croata.
“Pfizer había trabajado desde mediados de los años 70 en mejorar la eritromicina. Durante los 10 primeros años del proyecto, un equipo de 30 científicos modificó repetidamente la molécula sin obtener ningún éxito. Finalmente, tuvieron noticia de que una empresa yugoslava, Pliva, había logrado con una innovadora técnica incorporar un anillo de nitrógeno en la molécula de la eritromicina. El resultado tenía un enorme potencial y los científicos de Pfizer se esforzaron entonces en obtener un compuesto de uso oral”, recoge el libro.
Logrado el objetivo, la farmacéutica estadounidense intentó patentar sus avances, pero entonces descubrió que Pliva lo había hecho poco antes. La reacción de Pfizer fue retirar su solicitud y abrir negociaciones con la empresa yugoslava para convertirse en su socio mundial. Pliva mantenía los derechos de comercialización de la azitromicina en Europa central y del este, mientras Pfizer los conseguía para el resto del mundo a cambio de un porcentaje de las ventas obtenidas.
La azitromicina fue bautizada con el nombre comercial de Sumamed por Pliva y así salió en sus mercados en 1988. Pfizer optó por el de Zitromax y lo lanzó en 1991 en Estados Unidos. La marca aún está en uso. El éxito fue casi inmediato y el fármaco se convirtió pronto en un blockbuster, nombre que reciben los medicamentos con unas ventas superiores a los 1.000 millones de dólares o euros. Pfizer alcanzó en 2005 el máximo de ingresos —más de 2.000 millones de euros— justo antes de perder la protección de la patente.
Los millonarios ingresos que el acuerdo proporcionó también a Pliva permitieron a la compañía croata convertirse en una de las mayores farmacéuticas de Europa oriental y entrar en varias operaciones empresariales hasta que, en 2008, fue adquirida por otro gigante del sector, Teva.
Una bacteria que borra el rostro se resiste a ser la segunda enfermedad erradicada
La carrera para erradicar la que podría ser la segunda enfermedad del planeta —la primera fue la viruela en 1978— se ha topado un escollo. La bacteria que provoca el pian, una enfermedad tropical que genera malformaciones óseas y úlceras cutáneas que desfiguran el rostro, se resiste al tratamiento antibiótico con azitromicina, la principal estrategia para combatir la dolencia. El médico catalán Oriol Mitjà descubrió en 2012 en una remota isla de Papúa Nueva Guinea que con una sola dosis de azitromicina se curaba la enfermedad y la Organización Mundial de la Salud (OMS) tomó el hallazgo como base para desplegar su estrategia de erradicación hasta 2020: distribución masiva de este antibiótico en zonas endémicas. Sin embargo, una investigación del joven médico recién publicada en The Lancet revela que el camino hacia la eliminación de la bacteria del pian tiene sus curvas. Mitjà ha reportado problemas de cobertura antibiótica y varios casos descritos de resistencias a la azitromicina que impiden —o retrasan, según el médico— la erradicación de la enfermedad.
Unos 100.000 casos nuevos cada año, 14 países endémicos y 89 millones de personas en riesgo no hacen al pian más conocido.
La OMS mantiene el plazo de erradicar el pian para 2020, aunque Mitjà reconoce que, con los últimos contratiempos, "puede que haya un retraso". Con todo, se mantiene optimista: "Vamos en ruta y según lo planeado".
Un antibiótico podría acabar\ncon una enfermedad olvidada
Es tan sencillo que casi da vergüenza: dar un antibiótico de uso común, la azitromicina, podría erradicar el pian, una enfermedad endémica de zonas tropicales que se manifiesta en forma de úlceras en la piel (parecidas a la sífilis, con la que está emparentada), pero que en sus formas más graves, cuando afecta a niños, puede alterar la formación de los huesos, lo que acarrea graves secuelas.
La enfermedad está tan olvidada que la Organización Mundial de la Salud no se atreve a dar una estimación de casos. Solo en Indonesia y Papúa, donde han trabajado los médicos españoles que han propuesto el tratamiento, Oriol Mitjà y Quique Bassat, se calcula que hay 5.000 casos al año. En los noventa se estimaba que en el mundo eran 2,5 millones los enfermos.
En el estudio han tomado parte 250 niños de entre seis meses y 15 años de edad. El nivel de eficacia y el perfil de seguridad del tratamiento mediante una dosis única de azitromicina son semejantes a los del tratamiento convencional mediante penicilina benzatina inyectable. En ambos casos se induce la cura serológica a los seis meses y la curación de las lesiones cutáneas producidas por el Pian.
Hasta ahora, el tratamiento que se aplicaba era el de inyecciones de penicilina. Pero los investigadores del Cresib (Centro de Investigación en Salud Internacional de Barcelona) han descubierto que basta con una dosis de azitromicina. El trabajo lo ha publicado The Lancet, y es la base de una futura reunión de la OMS en la que previsiblemente se cambien las recomendaciones de tratamiento y se plantee un reto: que el pian sea la segunda enfermedad del mundo en ser erradicada, después de la viruela. Con ello adelantaría a la polio, que era el objetivo para 2010 pero que ha habido que posponer por la persistencia de casos en Nigeria, Pakistán, India y Afganistán.